Page 406 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

5. PRINCIPES DE SYNDIÈSE PEPTIDIQUE 367

lique de l'amino-acide précédent (cas du couplage de fragments). Par contre, les
uréthanes sont nettement moins susceptibles de se racémiser selon ce type de
mécanisme.

4. PRINCIPALES MODIFICATIONS DES PEPTIDES

L'utilisation des techniques de synthèse permet de modifier de manière spécifique les
structures naturelles. De telles modifications auront généralement pour objet de dimi­
nuer la sensibilité des peptides à la dégradation par les enzymes protéolytiques mais
également de modifier leurs activités biologiques (sélectivité vis-à-vis de certains
types de récepteurs, accès à des antagonistes...).

4.1. MODIFICATIONS AU NIVEAU DES CHAÎNES LATÉRALES
4.1.1. Incorporation de D-amino-acides
La modification la plus classique consiste en l'inversion de la chiralité du carbone
a. L'incorporation d'un amino-acide de configuration D, qui n'est plus reconnu par les
enzymes protéolytiques, va empêcher la protéolyse des liaisons peptidiques environ­
nantes mais aura également une incidence locale sur le positionnement relatif des
chaînes latérales, donc, dans de nombreux cas sur l'activité biologique intrinsèque.
4.1.2. Incorporation d'acides aminés modifiés
La chaîne latérale de ces acides aminés, obtenus par synthèse chimique, permet
de leur conférer certaines propriétés que ne possèdent pas leurs équivalents naturels.
Parmi les composés les plus classiques, on citera deux analogues de la
phénylalanine : la naphtylalanine, dans laquelle le remplacement du noyau benzénique
par un naphtalène accroît sensiblement le caractère hydrophobe et l'encombrement,
ainsi que la cyclohexylalanine dans laquelle, le remplacement du noyau benzénique
par un cyclohexane fait disparaître le caractère aromatique.

4.2. MODIFICATIONS AU NIVEAU DU SQUELETTE PEPTIDIQUE
Le but principal poursuivi au moyen de ce type de modification est, en remplaçant les
liaisons peptidiques par des fonctions isostères, de les rendre insensibles aux pro­
téases. Par contre, les chaînes latérales ne sont pas modifiées, et leurs positions res­
pectives restent sensiblement identiques, ce qui permet généralement de pr server
l'activité biologique.