Page 409 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

370 MÉDICAMENTS EN RELA TION A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

5.1.2. Élongation à partir de l'extrémité C-terminale
Cette approche, inverse de la précédente, met en jeu une élongation à partir de l'ex­
trémité C-terminale (protégée par un groupe permanent) et ne présente pas le même
inconvénient puisque l'activation se fera au niveau du carboxyle des amino-acides
individuels protégés par un groupe de type uréthane, ce qui les rend peu sensibles à
la racémisation. C'est à cette stratégie que se rattache la technique de synthèse sur
support solide.

5.1.3. Synthèse sur support solide
Dans ce cas, le premier amino-acide (en position C-terminale) est lié de manière cova­
lente par l'intermédiaire de son groupe carboxyle à un polymère insoluble, générale­
ment un copolymère de styrène et de divinylbenzène. Cette fixation covalente consti­
tue également une protection permanente du carboxyle et sera choisie de manière à
résister aux différents réactifs utilisés lors de l'assemblage de la chaîne peptidique et
à être clivée lors de la déprotection finale qui va donc, à la fois, libérer le peptide de
son support et éliminer la majorité des groupes protecteurs présents sur les chaînes
latérales.
La nature de la liaison à la résine est donc fonction de la stratégie utilisée :
- Ester de type benzylique dans le cas d'une protection permanente de type Boc 35.
- Ester de type benzylique également, mais dont la sensibilité à l'acidolyse est forte­
ment augmentée par la présence d'une fonction éther de phénol 36 de manière à
devenir sensible à l'action du TFA.

Polymère

L'introduction par R.B. Merrifield de la synthèse sur support solide a révolutionné
chimie des peptides. En effet, les opérations délicates d'isolement des différents
ptides intermédiaires protégés sont remplacées par une simple filtration qui permet
chaque étape de l'élongation, de séparer le peptide, rendu insoluble par sa liaison
polymère, des solvants et réactifs mis en jeu.
La simplicité des opérations mises en jeu a permis de les automatiser et il existe
le marché des synthétiseurs de peptides susceptibles de réaliser l'ensemble des
rations sans intervention manuelle. Les techniques sur support solide se sont pro-
sivement imposées pour la préparation de petites quantités destinées aux phases
aluation des propriétés pharmacologiques. L'inconvénient majeur de cette
| iode est l'impossibilité de caractériser les produits en cours de synthèse. La puri-
ion comme la caractérisation analytique ne pourront avoir lieu qu'après la phase
Me de déprotection et de clivage de la liaison peptide-résine. Ceci a longtemps