Page 505 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

466 MÉDICAMENTS EN RELA DON A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

Le tamoxifène est utilisé en thérapeutique sous forme de citrate : monocitrate de
(Z)-2-[4-(1,2-diphénylbut-1-ényl) phénoxy]-A/,N-diméthyléthylamine (CAS RN 10540­
29-1).

1.2. VOIES D'ACCÈS
La synthèse historique, partant de la 1,2-diphénylbutan-1-one3, aboutit à un mélange
d'isomères Z + E qu'il faut séparer par cristallisation dans l'éther de pétrole au dernier
stade. L'action sur la cétone 3 d'un magnésien donne l'alcool tertiaire 4 qui, traité par
HCl, subit simultanément l'hydrolyse de la fonction éther et la déshydratation (5). Le
diméthylaminochloroéthane permet d'introduire le substituant de l’oxygène pour don­
ner 1 et 2.

isomère Z

Une synthèse stéréospécifique a été proposée (R.B. Miller et al., J. Org. Chem.,
1985, 50, 2121-23) : l'addition successive de chlorure de diéthylaluminium et de
N-bromosuccinimide (NBS) au triméthylsilylphénylacétylène 6 conduit stéréosélective-
ment à l'oléfine T. L'action du chlorure de phénylzinc donne 8, qui est successivement
bramé (9) et arylé (10). Ceci permet l'introduction régiospécifique du second phényle
et du p-méthoxyphényle. Le dérivé 10 est ultérieurement transformé en 1.

1/ Et2AICI Ph. SiMe3
Ph SiMe3 ------------y>==\ PhZnC^
2/NBS EtX Br

p-MeOC6H4ZnCI
Et Ph
9 10