Page 588 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

12. ANTI-PROGESTATIFS 547

En 1 à 2 heures, le taux plasmatique du dérivé N-monométhylé est plus élevé que
celui de la mifépristone. Les métabolites N-monométhylé et hydroxylé possèdent un
effet d’environ 30 % de celui de la mifépristone.
La demi-vie d’élimination est de 18 à 24 heures ; les variations observées pour­
raient être dues à un cycle entéro-hépatique. L'élimination de la mifépristone et de ses
métabolites se fait par voie biliaire (90 %) et par voie urinaire (10 %).

2.8. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

La mifépristone inhibe l'action de la progestérone par un mécanisme mettant en jeu le
récepteur nucléaire correspondant. Il en résulte un blocage par effet compétitif, sans
apparition d'effet agoniste significatif aux doses utilisées.
/n vitro, vis-à-vis du récepteur de la progestérone issu d'utérus de lapine, la mifé­
pristone possède une affinité 5 fois supérieure à celle de l’hormone naturelle. Vis-à-vis
du récepteur aux glucocorticoïdes issu du thymus de rat, l’affinité de la mifépristone
est 3 fois supérieure à celle de la dexaméthasone.
in vivo chez la lapine, la souris et la guenon, la mifépristone administrée par voie
orale inhibe l’action de la progestérone endogène ou exogène, à des doses voisines
de 3 à 10 mg/kg. Il en résulte un effet abortif chez la rate à tout moment de la gesta­
tion ; le même phénomène est observé chez la lapine à partir de 3 mg/kg administrés
par voie orale.
Chez la femme, à partir de 1 mg/kg (voie orale), la mifépristone s’oppose aux effets
de la progestérone sur l'endomètre. Elle déclenche la menstruation lors de la deuxième
partie du cycle et provoque la régression lutéale. Chez la femme enceinte, le placenta
produisant l'hormone naturelle est fonctionnel vers la 8ème semaine ; la progestérone
permet notamment la mise au repos de l’utérus. La mifépristone s’oppose à l’action
progestative de la progestérone et induit rapidement la reprise de la motricité utérine.
Lorsque l'administration de mifépristone se situe précocement (5e semaine de la gros­
sesse), l’effet abortif est maximal : hypertonie utérine, ramollissement du col, hémorra­
gie avec décollement du placenta, avec participation des prostaglandines. Entre la 6e
et la 10e semaine de la grossesse, les taux d'échecs augmentent et seraient impu­
tables à une inhibition incomplète de la progestérone sécrétée à un taux élevé.
La mifépristone inhibe également l’action des glucocorticoïdes. In vivo chez le
Lapin, des doses de 10 mg/kg (voie orale) antagonisent l'action de la dexaméthasone.
Chez l’Homme, à partir de 4 mg/kg, il est observé une augmentation de la produc­
tion d'ACTH et de cortisol. Ce résultat s’explique par une action sur les processus du
rétrocontrôle sur l'axe hypothalamo-hypophysaire.
L’affinité de la mifépristone est faible ou nulle vis-à-vis des récepteurs aux andro­
gènes, aux estrogènes et aux minéralocorticoïdes. Cependant, chez l'animal, un léger
effet anti-androgène apparaît lors d'administration prolongée et à dose élevée.

2.9. INDICATIONS
2.9-1. Interruption volontaire de la gestation :
lors de grossesse intra-utérine
Cette intervention est soumise, en France, à la réglementation sur l'IVG et n'est léga­
lement pratiquée que dans des centres spécialisés agréés ; la première consultation
doit avoir lieu dans un délai de 40 jours d'aménorrhée.