Page 62 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

1. MÉDICAMENTS DES HYPERURICÉMIES ET DE LA GOUTTE 23

Actuellement deux analogues structuraux des purines sont utilisés comme inhibi­
teurs de l'urico-synthèse : l'allopurinol et son analogue soufré, le thiopurinol ou tiso-
purine.
2.2.1. Allopurinol
Conçu initialement en vue d'améliorer l'efficacité de la 6-mercaptopurine comme
agent antitumoral, l'allopurinol fut rapidement préconisé dans le traitement de la
goutte.
En effet les patients ayant reçu ce produit présentaient une diminution très signifi­
cative de l’uricémie et de l'uraturie, consécutive à ses effets inhibiteurs de la xanthine-
oxydase.
2.2.1.1. STRUCTURE
L’allopurinol est un analogue structural de l’hypoxanthine, le cycle du pyrazole rem­
plaçant celui de l'imidazole.
Il existe un équilibre lactame-lactime au niveau des atomes 4 et 5. Toutefois, à
l'état solide (RX), l'allopurinol est totalement sous forme lactame.

lactame lactime
allopurinol : CsH4N40; Mr= 136,1

Nomenclature
1,5-dihydro-4/7-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one (forme lactame) ou 1/7-pyrazolo[3,4-d]
pyrimidin-4-ol (forme lactime).
2.2.1.2. VOIES D'ACCÈS
La synthèse de l'allopurinol s'effectue en deux étapes :
- élaboration du cycle pyrazole,
- cyclisation en pyrimidine.
Elaboration du cycle pyrazole
Elle utilise comme matière première un dérivé de type malonique.
Plusieurs voies sont possibles :
- A partir du malonitrile (figure 12) ।
La condensation du malonitrile avec l'orthoformiate d'éthyle donne naissance J
l'éthoxyméthylènemalonitrile qui, en présence d'hydrate d'hydrazine, conduit au 3-
amino-2H-pyrazole-4-carbonitrile. L'hydrolyse de ce dernier par l'acide sulfurique
fournit le carboxamide correspondant 10.
N.B. Une variante de cette méthode consiste à remplacer le malonitrile par le cyana-
cétate d'éthyle. On obtient ainsi le 3-amino-2H-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle 11.