Page 711 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

672 MÉDICAMENTS EN RELA TION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

5. RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ

La séquence initiale incluant les amino-acides 1 à 7 est commune aux calcitonines
connues mais n'est pas telle quelle strictement indispensable à l'activité. Par contre le
prolinamide C-terminal est obligatoire. En fait, l'intégralité de l'enchaînement de 32
amino-acides est nécessaire : la suppression de l'un d'entre eux diminue ou abolit
l'activité et les différences de nature des amino-acides reflètent plutôt l'efficacité rela­
tive. La séquence 1-23 est nécessaire à l'activité hypocalcémiante via l'activation de
l'adénylate cyclase mais le reste de la molécule semble requis pour l'ancrage sur le
récepteur. On observe ainsi que les calcitonines de poissons sont notablement plus
actives que celles de mammifères sur la calcémie (tableau 1) sans que l'on sache si
cela est imputable à une stabilité métabolique supérieure ou à une meilleure affinité
pour les récepteurs.
Tableau 1 : Activités relatives des calcitonines
(essai biologique chez le rat)
Espèces Activités en Ul.mg-1
Saumon 4 000-6 000
Poulet 4 000-6 000
Anguille 2 000-4 000
Rat -400
Porc 100-200
Homme 100-200

Les cystéines en 1 et 7 avec le pont disulfure ne sont pas indispensables : ce
groupe peut être remplacé par un pont aminosubérique comme cela a été montré
.
*

avec un dérivé synthétique de la calcitonine d'anguille1 * Toutefois le dimère en 1-7 de
la calcitonine humaine est inactif. L'introduction d'iode sur un amino-acide aroma­
tique, utile pour des dosages radio-immunologiques, n'a pas d'incidence sur l'activité.
La séquence 11-19 des calcitonines de poissons avec des restes leucine en 12,16 et
19 est favorable pour adopter une conformation hélicoïdale en milieu hydrophobe
avec les zones lipophiles des acides aminés positionnées à l'extérieur de l'hélice. Ceci
a été rapproché de la plus forte activité de ces produits, peut-être elle-même reflet
d'une affinité supérieure pour les membranes ou les récepteurs couplés à l'adénylate
cyclase. Il a été enfin mis en évidence que le remplacement d'amino-acides de cette
même région pouvait renforcer l'activité hypocalcémiante, en relation avec une aug­
mentation de la flexibilité conformationnelle. Aussi des travaux sont-ils en cours
depuis plusieurs années pour élaborer par synthèse ou génie génétique des ana­
logues d'activité supérieure à celle des hormones naturelles connues.

1. Ce dérivé (Asu1'7-eCT, elcatonine) comporte, à la place des cystéines 1 et 7, un enchaînement 2-
aminosubéryle -OC-CH (NH-)-(CH2)5-CO- ponté par trois liaisons peptidiques : respectivement sur la
sérine en 2 et la valine en 8 par ses groupes (CO), et sur la thréonine en 6 par son groupe amino.