Page 811 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

772 MÉDICAMENTS EN RELA TION A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

5.4.2. Métabolites de l'acide rétinoïque -
Inhibiteur du métabolisme
L'acide rétinoïque est rapidement et intensément métabolisé par une (ou des) mono-
oxygénase(s) dépendant du cytochrome P450. L'oxydation de la molécule donne
naissance à des métabolites polaires dont certains restent biologiquement actifs.
L'acide rétinoïque est d'abord converti en métabolite 4-hydroxylé selon le
schéma 4. La réaction est catalysée par une 4-hydroxylase cytochrome P450 dépen­
dante, de localisation principalement hépatique. Les conazoles (cf. antifongiques) sont
des inhibiteurs du cytochrome P450. Le liarozole, imidazole se rattachant à cette
famille, est capable d'inactiver les enzymes cytochrome P450 dépendantes dont la
4-hydroxylase qui métabolise l'acide rétinoïque.

Additionné à des cultures de cellules tumorales (MCF9), il induit un arrêt de la crois­
sance dû à l'augmentation du taux intracellulaire d'acide rétinoïque. Administré par
voie orale chez l'animal en co-traitement avec l'acide rétinoïque, le liarozole maitient la
concentration plasmatique en acide rétinoïque, justifiant son emploi en tant qu'antitu­
moral (cf. 2e partie).
Ainsi, l'utilisation d'inhibiteurs du métabolisme de l'acide rétinoïque pourrait consti­
tuer une nouvelle voie possible dans le traitement de certains cancers.

acide rétinoïque cytochrome P450

acide 13-cïs-rétinoïque p-glucuronide
acide 9-crs-rétinoïque

métabolites plus polaires
Schéma 4 : Métabolisation de l'acide rétinoïque