Page 815 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

776 MÉDICAMENTS EN RELA TION A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

- Les domaines A/B sont impliqués dans l'activation transcriptionnelle du récepteur.
Ses changements conformationnels favorisent la fixation de la RNA-polymérase.
- Le domaine C contient deux motifs typiques dits de "doigt de zinc" comprenant
chacun 4 cystéines qui complexent un ion zinc. Ce domaine est responsable de la
fixation du récepteur sur l'ADN. Chaque doigt est suivi d'une hélice responsable de
la fixation du récepteur dans le grand sillon de l'ADN.
- Le domaine D, ou région charnière, est très variable selon les récepteurs RAR et RXR.
- Sur le domaine E, se fixent l'AR tout-trans (ainsi que les AR 13-c/s, 9-c/s et le
ddROH) pour les RAR et l'AR 9-c/s pour les RXR.
- Le domaine F, portant l'extrémité C-terminale de la protéine, présente une faible
homologie entre les divers récepteurs (figure 9) et sa fonction reste encore inconnue.

6.2.2. Liaison récepteur-ADN : dimérisation
Le domaine C du récepteur reconnaît au niveau de l'ADN une séquence d'hexanu-
cléotides caractéristique constituant le "point d'ancrage" du récepteur sur la double
hélice et appelée l'élément de réponse à l'acide rétinoïque (Retinoic Acid Responsive
Elément ; RARE}. La séquence de reconnaissance consensuelle du RARE est la sui­
vante : 5-AGGTCA - (N) n - AGGTCA - 3'
(N) n = nombre de nucléotides séparant 2 séquences
Le motif AGGTCA est répété deux fois et séparé par 5 nucléotides (Direct Repeat
5 : DR5). La même répétition séparée par 3 (DR3) ou 4 (DR4) nucléotides correspond
respectivement à l'élément de réponse de la vitamine D (VDRE) et à celui de l'hor­
mone thyroïdienne (TRE). Le RXRE comporte la même séquence mais séparée d'un
seul nucléotide !
La transcription d'un gène cible n'est activée qu'après dimérisation des récepteurs.
Le dimère se liant à un RARE et (ou) à un RXRE peut être formé par :
- des homodimères RAR-RAR et RXR-RXR (schéma 5),
- un hétérodimère RAR-RXR,
- un hétérodimère complexe, comme par exemple celui formé entre RXR-PPAR
(Peroxisome Profilerator Activated Receptor). Ainsi, l'AR 9-c/s et le clofibrate
(inducteur de peroxysomes) stimuleraient, par l'intermédiaire de cet hétérodimère,
la transcription de gènes codant pour les enzymes de la B-oxydation des acides
gras. Les effets des rétinoïdes sur le métabolisme des lipides s'expliqueraient alors
plus clairement (cf. 2e partie 1.7.2.3).

1 88 155 200 419 462
RARa L_ L F I
(Mr = 50 772) A/B | C I D I E

1 81 148 191 412 448
RAR(3 I 37% | I 74%l 22% |
(M, = 51 000) 97% 90%

1 89 155 211 421 454
RARy I 40/31 % | | 72/62% | I |
(Mr = 58 347) 97/94% 84/90% | 20/15%
Figure 9 : Homologie des RAR entre eux (.% RARyet (3/RARa)