Page 411 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

16. ANTHRACYCLINES UTILISEES EN THERAPEUTIQUE 367

2. MODES D'OBTENTION
2.1. DAUNORUBICINE, DOXORUBICINE, IDARUBICINE
La daunorubicine et la doxorubicine sont produites à partir de Streptomyces coeruleo-
rubidis peucetius ou de Streptomyces peucetius var. caesius.
L'idarubicine peut être préparée par voie hémisynthétique à partir de la daunomycine
(EP 0,337, 665 B1).
La fonctionnalisation du C" de la daunorubicine par bromation (Br,, CH,OH-dioxane)
puis hydrolyse (HCOONa) permet d'accéder à la doxorubicine.

2.1.1. Voies d'accès aux aglycones
2.1.1.1. PAR FORMATION DU CYCLE D
La méthode proposée par Suzuk consiste à créer le cycle D par condensation intramo-
léculaire de type Marschalk et Claisen. La séquence suivante illustre une méthode de
fixation de l'enchainement 3-acétylbutanoate d'éthyle pour son élaboration.

0 OH OAc
Er

Il

(H 3--1.;)-CH---I:;H 2 -COOEI
( !y,
NaH

13

La structure anthraquinonique des précurseurs 15 et 16 de l'idarubicinone et de la
daunomycinone, du fait de leur caractère attracteur d'électrons, peut difficilement subir
une fermeture de cycle pour la création du cycle D des anthracyclinones. En revanche
après conversion de 15 en un leucodérivé 17, il est possible d'obtenir la cyclanone 19
en utilisant comme base Cao ou BaO et en opérant en présence de zinc agissant comme
agent réducteur, pour éviter une réoxydation.
La réaction de formation du leucodérivé 18 (quand R' = OCH,) échoue avec le zinc et
nécessite le recours au dithionite de sodium. Par ailleurs, il ne se forme que des traces
de 20 en opérant dans les conditions utilisées pour 19 et le rendement reste inférieur à
10 % en opérant au reflux du mélange glycérol : H,O (8: 2).
Une stratégie partant de la 2,3-diméthylquinizarine 21 et exploitant une réaction de
Diels-Alder a été proposée par C.M. WoNG et R. J. ARDECKY. Après dibromation par la
1,3-dibromo-5,5-diméthylimidazolidine-2,4-dione, le traitement par l'iodure de sodium
conduit à un intermédiaire o-quinodiméthane22 qui forme, en présence d'un esterd'énol
du diacétyle 23 agissant comme diénophile, un adduit à structure anthracyclinone 24.