Page 416 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

372 MEDICAMENTINDUISANTOUSTABILISANTDES COUPURES DE l 'ADN

DMF,H,O
(65: 35)
105°C
50%
s6:B-CH(CH,JP.R - CO,CH," < 7a.NH, , s9:R-c0, H,
57: R = H ,R'=CO,CH, , R" = H 75 % 60: R' = H ~Ba(OH),, CH,OH; 46 %
58: R = H, R' = CO,CH,. R" = so,cH,JcH,sO,CI; 69 %

Le passage de 51 au 1'a-méthyldaunosaminide 59, via 1'a-méthylacosaminide 58,
est réalisé en huit étapes, les stades stratégiques étant la coupure de la liaison N-O de
l'isoxazolidine (Zn, CH COOH), la réduction de la lactone en lactol (DIBAH), l'hydrogé-
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nolyse du groupe a-méthylbenzyle (Na, NH, lia.) et l'inversion de la configuration de
l'hydroxyle en C (chauffage du mésylate 58 dans DMF/H,O). Le réarrangement (fura-
nose» pyranose) en milieu acide (Amberlite CG 120, acide) fournit un mélange (4:1)
des 2 anomères a, J3 séparables par chromatographie liquide.
Une variante consiste à réaliser simultanément les deux réactions d'hydrogénolyse
(H,, Pd/C, CH,OH) sur un éther de lactol de 51.
2.1.3. Couplage osidique
La fixation de la daunosamine aux aglycones est réalisée à partir du chlorure de pyrano-
syle correspondant dont les fonctions amine et alcool ont été préalablement bloquées
par trifluoroacétylation (vide infra en 2.2.).
2.1.4. Esters de la doxorubicine
Parmi les esters de la fonction alcool en 14, il convient de citer notamment l'octanoate
de doxorubicine 63 obtenu par bromation en 14 de la doxorubicine puis réaction
d'échange avec l'octanoate de sodium.

0 OH 0

:cif}

6y4 NH,
63

2.2. ÉPIRUBICINE
Après protection de la chaîne cétol de l'adriamycinone par le 2,2-diméthoxypropane, le
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mélange (1: 1) des diastéréo-isomères, épimères au niveau du carbone C , est soumis
à la réaction de KŒNIGS-KNORR en présence du chlorure de pyranosyle 66.