Page 792 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

750 APPROCHES THERAPEUTIQUES DIVERSES

Les porphyrines (le porfimère sodique en est un exemple) présentent un spectre
d'absorption caractéristique avec une bande très intense à 400 nm (bande de Soret)
ainsi que 4 bandes Q, d'intensité moindre, dans la région du visible. Deux des doubles
liaisons périphériques (présentes sur des cycles pyrroliques opposés) ne sont pas
nécessaires pour maintenir l'aromaticité. La réduction de l'une ou de deux de ces
liaisons, ce qui conduit aux chlorines ou aux bactériochlorines (figure 5), conserve l'aro-
maticité tout en induisant un changement de symétrie se traduisant par un effet batho-
chrome et hyperchrome sur les bandes Q et permet l'accès à des longueurs d'onde
d'activation optimales dans la recherche d'un effet photodynamique. Ces propriétés ont
été mises à profit dans la recherche de nouveaux agents photosensibilisants dérivés
des porphyrines.

porphyrine chlorine bactériochlorine
22 électrons 1t 20 électrons 1t 18 électrons T
Figure 5 : Structures de base des porphyrines, chlorines et bactériochlorines

2.1. CHLORINES
La méso-tétrakis(m-hydroxyphényl)chlorine (témoporfine, mTHPC, X = 652 nm) peut être
préparée par réduction à partir de la tétraphény\porphyrine correspondante (figure 6A).
La témoporfine a été autorisée en Europe en 2001 (Foscan) et est indiquée dans le trai-
tement palliatif des carcinomes épidermoides avancés de la tête et du cou, après échec
des traitements antérieurs et chez les patients qui ne peuvent pas être traités par radio-
thérapie, chirurgie ou chimiothérapie systémique.
Les benzoporphyrines sont des dérivés de la protoporphyrine (BPD = benzoporphyrin
derivatives) avec un maximum d'absorption à 690 nm. Le BPD monoacide (vertéporfine,
BPD-MA; figure 6B) peut être obtenu en traitant la protoporphyrine IX avec un diènophile
activé tel que l'acétylènedicarboxylate de méthyle (DMAD). Le produit d'addition de
Diels-Alder sur le cycle pyrrolique A, après réarrangement catalysé par une base (DBU,
diazabicycloundécène) et hydrolyse partielle d'un groupe ester méthylique, conduit à la
vertéporfine. Il faut noter que l'addition sur le cycle B produit de manière compétitive un
dérivé isomère, d'intérêt moindre en tant qu'agent photosensibilisant, que l'on peut
séparer par chromatographie. La vertéporfine, qui présente la particularité d'une élimi-
nation rapide de l'organisme (quelques heures), fait l'objet d'évaluation clinique dans le
traitement de carcinomes basocellulaires et de métastases cutanées ainsi que dans le
traitement du psoriasis. Par ailleurs, cette molécule fait l'objet de nombreux travaux pour
sa capacité à détruire la néovascularisation de la rétine. Elle a été autorisée aux États-
Unis en 2000 (Visudyne) et en Europe en 2001. Elle est indiquée dans le traitement de la
dégénescence maculaire sénile.
Benzochlorines et purpurines. Les benzochlorines telle l'octaéthylbenzochlorine
d'étain (figure 6C) sont des structures tétrapyrroliques incluant un cycle benzénique
accolé à un noyau pyrrole et présentant d'intéressantes propriétés comme agents pho-
tosensibilisants. Les purpurines sont des produits de dégradation de la chlorophylle dont