Page 80 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

36 GWERAUTI1S SUR LES MEDICAMENTS ANTTTUMORAUX

développement rapide (leucémies). Aucun principe actif utilisé à titre préventif ou curatif
ne semble efficace chez l'homme (les applications de minoxidil restent sans effet). Chez
l'animal, très peu de réussites ont été enregistrées : la cyclosporine A pour prévenir
l'alopécie due au cyclophosphamide (Souris), l'IL-1, l'EGF, le FGF par voie Sc, celle
provoquée par T'ARA-C (Rat).
Cependant l'utilisation d'une nouvelle stratégie utilisant les kinases dépendant des
cyclines (cyclin-dependent kinases : Cdk) appartenant à la famille des sérine-thréonine
kinases semble prometteuse. La Cdk2, après association à la cycline E puis à la cycline
A provoque la progression du cycle de la phase G, tardive à la phase G,. Une famille
d'inhibiteurs de la Cdk-2 (conçus à partir de la structure cristalline de la Cdk-2 humaine)
de structure générale 1 et notamment des dérivés de la 3-(benzylidène)indoline-2-one
(X=CH). Ainsi2 est capable (DAVIS et a/.) de provoquer un blocage réversible du passage
de G1à S, sans apoptose cellulaire.

-

S -Nr
U
1~

X=CH, N ,.:9
2
Figure 1 : Inhibiteurs de la CdK2

Administré par voie locale, en solution dans le DMSO, le composé 2, le plus inhibiteur
de CdK2, prévient chez l'animal l'alopécie induite par l'étoposide sans antagoniser l'effet
antitumoral aussi bien sur des modèles in vitro qu'in vivo.
Les divers antitumoraux peuvent être classés par ordre croissant d'effets alopéciant
comme suit.
- Grade 3 (très alopéciant) : daunorubicine, doxorubicine, dactinomycine, docétaxel et
paclitaxel, épirubicine...
Grade 2-3 (moyennement à très alopéciant) : cyclophosphamide et ifosfamide, pira-
rubicine, topotécan, vinorelbine...
Grade 2 (moyennement alopéciant) : amsacrine, cytarabine, dacarbazine, irinotécan,
méthotrexate, téniposide, vincristine et vinblastine...
Grade 1-2 (peu à moyennement alopéciant) : asparaginase, bléomycine, dactino-
mycine, fluorouracile (en perfusion continue), melphalan, mitoxantrone, ralti-
trexed ...
Grade 1 (peu alopéciant) : altrétamine, busulfan, carboplatine, carmustine, cladribine,
chlorméthine, elliptinium, fluorouracile, gemcitabine, hydroxyurée, lomustine, mito-
mycine, procarbazine...
Grade O (non alopéciant) : chlorambucil, cisplatine, oxaliplatine, fotémustine, mercap-
topurine, pentostatine, streptozotocine, thioguanine, thiotépa...