Page 204 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

194 MÉDICAMENTS ANTIBIOTIQUES

Cette molécule d'imipénème est caractérisée par :
une très bonne pénétration par les porines de la membrane externe des ger-
mes à Gram - ( comparables à celle des meilleures céphalosporines de 3
génération) ;
une excellente stablllté devant les bêta-lactamases chromosomiques ou plas-
midiques). Une seule exception : Pseudomonas maltophilia qui sécrète une
pénicillinase à zinc, inductible, mais à faible affinité pour l'antibiotique. Ce
germe est par ailleurs insensible à l'imipénème ;
une affinité préférentielle à doses inférieures aux CMI pour la PFP, avec
transformations ovulaires ou globulaires sans filamentation ;
un effet post antibiotique, c'est-à-dire une latence à la reprise de croissance
après élimination de l'antibiotique, net pour divers germes dont S. aureus, E.
coli, P. aeruginosa ;
un pouvoir bactéricide élevé avec des CMB très voisines des CMI.

En outre, l'imipénème semble posséder en dehors des effets classiques : (bac-
tériostatique et bactéricide) une propriété rare chez les antibiotiques : celle de
détruire les germes en dehors de leur période de croissance ou pendant des pha-
ses de croissance lente. Ce type de situation est rencontré dans divers milieux
tels que le L.C.R. l'œil, les valvules cardiaques ou les os. Cette propriété nou-
velle appelée «tolérance phénotypique serait reliée à l'affinité de l'imip6nème
pour une cible particulière ( PFP 7 pour E. Coli) en empêchant l'incorporation dans
la membrane.

2.6. MÉTABOLISME

La caractéristique principale de l'imipénème comme de la thiénamycine est la
faiblesse de la clairance rénale ce qui indique une métabolisation pendant la phase
d'excrétion urinaire. Alors qu'aucun autre organe (foie notamment) ne semble
bio-transformer le produit, le rein hydrolyse le cycle bêta-lactame grâce à une
dipeptidase, la déhydropeptldase ( DHP I, EC 3.4.13.11) localisée dans la bor-
dure en brosse de l'épithélium du tube proximal.
Cette enzyme rénale, accepte classiquement pour substrat, les dipeptides natu-
rels ( configuration LL), aussi bien que ceux de configuration L-D et des L déhy-
dropeptides.

Avec l'imipénème, c'est surtout l'analogie structurale avec un déhydropep-
tide, comme le montre la figure 5 qui est responsable de la reconnaissance de
la molécule par l'enzyme puis de la dégradation.

Grâce à ce substrat, il a été possible d'étudier l'enzyme purifiée extraite de
reins de diverses espèces, y compris l'homme et de déterminer qu'il s'agit d'une
métalloenzyme à zinc. L'identité des produits de dégradation obtenus avec
l'enzyme purifiée avec ceux extraits des urines est une preuve convaincante. Dans
les urines on a pu montrer la perte de l'absorption UV, et en RMN, le même type
de spectre que celui que fournit le traitement de l'imipénème par l'acide chlorhy-
drique dilué.