Page 43 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

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I. ANTIBIOTIQUES A STRUCTURES BÊTA-LACTAME

2. 2 .4. Stabilité vis-à-vis des bêta-lactamases

C'est dans l'espace périplasmique que se trouvent principalement les bêta-
lactamases enzymes capables d'hydrolyser les pénicillines ( pénicillinases) et les
céphalosporines (céphalosporinases). Celles-ci sont donc stratégiquement situées
sur le passage obligé des molécules antibiotiques. Les bêta-lactamases repré-
sentent le mécanisme principal de résistance des bactéries.

R--CO- HN
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B Lactamase Acide pénicllloique ou céphalosporoîque

Il est important de noter que :
les bêta-lactamases et les enzymes qui interviennent dans la biosynthèse de
la paroi présentent une analogie d'action chimique: ouverture du cycle à
quatre chainons de l'antibiotique ;
certains bêta-lactames résistent à l'action de ces enzymes;
il existe maintenant des Inhibiteurs KCat de ces enzymes ( substrats suici-
des) tel que l'acide clavulanique permettant une meilleure action des antibio-
tiques de la famille des bêta-lactames en association avec eux.
La biosynthèse de ces bêta-lactamases peut être due à des gènes présents
dans le patrimoine du germe ou acquis par résistance ( mécanisme plasmidique) ;
elle peut aussi être induite par la présence d'un médicament à structure bêta-
lactame. Là encore, ce sont les produits de modification membranaire qui seraient
à l'origine du "signal" :
pour les germes à Gram +, les enzymes sont libérées à l'extérieur de la cel-
lule ( où ils agissent) et leur fonctionnement est le plus souvent induit ;
pour les germes à Gram -,les bâta-lactamases sont intra-cellulaires et res-
tent dans l'espace périplasmique.
Les conséquences pratiques de l'existence de ces enzymes sont nombreu-
ses et importantes : leur présence peut rendre les antibiotiques de cette famille
inactifs par ouverture du cycle bêta-lactame mais aussi, semble t-il, par séques-
tration. Ce dernier phénomène, observé avec les céphalosporines de 3 généra-
tion apparait comme la formation d'une «barrière» autour de la molécule, la rendant
inaccessible.
Enfin, il emporte de signaler que des bêta-lactamases sont secrétées par le
foie et le rein humain et participent donc au métabolisme et à l'inactivation de
certains antibiotiques et qu'également le pus des infections polymicrobiennes pré-
sente parfois cette activité, d'où la nécessité d'élimination chirurgicale avant l'uti-
lisation de l'antibiotique.