Page 246 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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4. LES NORMOLIPÉMIANTS
- le troisième domaine (58 AA) est le site de fixation de chaînes osidiques favorisant
l'ancrage du récepteur à la membrane cellulaire, dans des régions riches en une
protéine particulière appelée clathrine ;
- le quatrième domaine (22 AA) hydrophobe, transmembranaire, et
- le cinquième domaine (50 AA), COOH terminal, permet aux LDL de fusionner avec
les lysosomes lors de l'internalisation par endocytose.

3.1.2. Rôle
Les récepteurs LDL lient en fait de nombreuses lipoprotéines : LDL, IDL, HDL et
même selon certains auteurs les VLDL. Ils vont ainsi permettre la capture et la dégra­
dation des lipoprotéines correspondantes au niveau de nombreux tissus.
Quand les récepteurs des LDL sont en nombre suffisant, la majorité des IDL est
soustraite du plasma et seule une faible part des IDL se transforme en LDL Dans le
cas contraire, on assistera à une augmentation de la production des LDL et à une
diminution de leur catabolisme.
3.1.3- Devenir des LDL
La capture et le catabolisme des LDL dans la cellule comporte 5 étapes :
1. fixation des LDL sur le récepteur des LDL par l'intermédiaire de l'apo B 100 ou de
l’apo E des LDL,
2. endocytose du complexe, internalisation et transformation en endosomes,
3. dissociation du complexe par suite d'un abaissement du pH à l'intérieur de l'endo-
some, suivie d'un recyclage,
4. fusion des LDL avec les lysosomes,
5. hydrolyse lysosomale conduisant à la libération d'acides aminés et de cholestérol
libre.
3.1.4. Régulation de la synthèse du récepteur
La synthèse de nouveaux récepteurs est régulée en fonction des besoins de l'orga­
nisme : croissance, synthèse des acides biliaires, des hormones stéroïdes. A l'inverse
leur synthèse est diminuée, si le cholestérol est excédentaire : régime riche en choles­
térol et acides gras saturés, hypercholestérolémie familiale. Le cholestérol libre assure
la régulation par une série de rétrocontrôles métaboliques :
- inhibition de la synthèse de l'HMG CoA réductase qui diminue la synthèse de cho­
lestérol endogène,
- activation de l'acyl CoA cholestérol acyltransférase (ACAT) qui estérifie le cholesté­
rol libre en excès,
- diminution de la synthèse de nouveaux récepteurs par diminution de la concentra­
tion en ARN messager du récepteur.

3.2. GÈNE DU RÉCEPTEUR DES LDL
C'est un gène unique de 45 kilobases (kb) situé sur le bras court du chromosome
La régulation du gène du récepteur aux LDL est contrôlée par un promoteur. Ce p
moteur comprend un site d'inhibition de la transcription sensible aux stérols qui e
également présent dans les promoteurs de l'HMG CoA réductase et de I HMG C<
synthase. Ainsi par action d'un facteur nucléaire sensible aux stérols, trois gènes sc