Page 247 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

208 MÉDICAMENTS EN RELA TION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

simultanément contrôlés, l'un régulant l'entrée du cholestérol dans la cellule, les deux
autres la synthèse de novo du cholestérol intracellulaire.
Les défauts fonctionnels du récepteur des LDL résultent de mutations génétiques.
L’hypercholestérolémie familiale est une affection à transmission autosomique domi­
nante. Les deux formes cliniques résultent de mutations du récepteur, créant des ano­
malies sur un allèle dans la forme hétérozygote et sur les deux allèles du gène du
récepteur des LDL dans la forme homozygote.
Quatre classes de défauts protéiques ont été distinguées :
- classe 1 : la plus fréquente, absence de récepteur détectable sur les fibroblastes en
culture,
- classe 2 : défaut du transport du réticulum endoplasmique à l'appareil de Golgi,
- classe 3 : défaut de liaison aux lipoprotéines, et
- classe 4 : la plus rare, défaut d'internalisation des LDL dans la cellule.
Dans tous les cas, la diminution du nombre des récepteurs entraîne une augmenta­
tion du temps de séjour des LDL dans le plasma, aboutissant à une augmentation de
leur concentration plasmatique. Elles vont s'y modifier, déposer leur cholestérol au
niveau des artères (athérome) ou d'autres tissus (xanthomes tendineux...).
Cinquante-quatre mutations responsables d'hypercholestérolémie familiale ont été
décrites à ce jour : 38 remaniements géniques et 16 mutations ponctuelles. Celles qui ont
été caractérisées chez les sujets homozygotes ont fait l'objet d'une étude parallèle du
défaut protéique qui en résulte. Les défauts fonctionnels (délétions, mutations ponctuelles)
sont parfois complexes, affectant simultanément la liaison et l'internalisation ou causant un
carence combinée de liaison et de recyclage du récepteur vers la surface.
Les mutations des gènes du récepteur des LDL sont très différentes d'un individu à
l'autre et d'une population à l'autre. Ces remaniements sont la cause de moins de dix pour
cent des hypercholestérolémies de type Ha de la classification de Fredrickson, tout au
moins pour des populations comme celles de la France, de la Grande-Bretagne, du Japon
et du Canada anglais.

3-3- AUTRES MÉCANISMES
Parmi les autres mécanismes susceptibles d'être à l'origine d'une diminution du cata­
bolisme des LDL, citons :
- la présence d'anticorps antirécepteurs des LDL,
- une dysrégulation du fonctionnement du récepteur LDL,
- une mutation de l'apo B 100, ligand naturel du récepteur LDL ; elle est responsable
d'un phénotype proche de celui de l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote
avec une incidence similaire.
Un diagnostic prédictif précoce de maladies du récepteur à LDL dans les familles à
risques permet déjà la mise en œuvre de thérapeutiques préventives ciblées.

3.4. RÉCEPTEUR DES LDL MODIFIÉES
Quand la durée de demi-vie des LDL est allongée, celles-ci subissent des modifica­
tions diverses : oxydation, acétylation, glycosylation...
Elles vont être reconnues par un récepteur spécifique des LDL modifiées. Ce
récepteur, appelé "Scavenger Receptor" ("récepteur éboueur"), a été isolé au niveau
de la membrane des macrophages.
Il en existe deux types :