Page 248 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

4 LES NORMOUPÉMIANTS 209

- le type I à 6 domaines est constitué de 453 acides aminés,
- le type II, correspondant au type I amputé d'un domaine, possède donc 5
domaines et est constitué de 349 acides aminés.
Tout comme précédemment le complexe LDL modifiées : récepteur sera interna­
lisé. Le cholestérol libéré sera stocké sous forme d'ester. Du fait de l'absence de
mécanisme de rétro-contrôle, le macrophage prend l'aspect d'une cellule spumeuse,
par accumulation du cholestérol.
Les LDL modifiées, par rapport aux LDL natives, seront préférentiellement captées
par les récepteurs "scavenger" des macrophages. Ce phénomène sera d'autant plus
intense que les LDL oxydées diminuent la mobilité des macrophages résidents et
donc leur aptitude à quitter l'intima. La libération par ces mêmes LDL modifiées d'un
facteur chimiotactique permet le recrutement de monocytes circulants. Enfin la cyto­
toxicité des LDL oxydées induit une altération de l'endothélium. Ces divers méca­
nismes peuvent contribuera l'athérogénèse.
L’incapacité des lipoprotéines oxydées à se lier aux récepteurs B, E pourrait résulter de
la neutralisation des charges positives des acides aminés basiques (lysine) constitutifs de
l'apolipoprotéine B100, par suite de l'attaque des produits de la peroxydation (4-hydroxy-
nonénal). Le rôle protecteur exercé par la vitamine E, présente dans les LDL, dans la pré­
vention du risque de cardiopathie, à été confirmé par des études épidémiologiques. Les
LDL contenant l'apolipoprotéine B traversent les cellules endothéliales. Elles s'oxydent au
contact de ces cellules et des cellules musculaires lisses. Cette oxydation induit la forma­
tion de substances chimiotactiques augmentant la mobilité des monocytes circulants.
Ceux-ci traversent les cellules endothéliales et se transforment en macrophages dont les
“récepteurs éboueurs" captent les LDL oxydées. Leur dégradation au sein des macro­
phages, dont la mobilité est restreinte, induit la formation de cellules spumeuses consti­
tuant ainsi progressivement les stries lipidiques puis l'athérome.
Avant même leur captation par les macrophages, les LDL oxydées exercent divers rôles
néfastes :
- elles diminuent la mobilité des macrophages chargés de cholestérol,
- elles libèrent des substances cytotoxiques qui provoquent la lyse des cellules endothé­
liales favorisant l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium, et enfin,
- elles provoquent la libération d'endothéline à partir de ces mêmes cellules, induisant la
prolifération des cellules musculaires constitutrices de l'athérome.

4. HDL
Les HDL sont d'une part synthétisées par le foie et l'intestin (HDL naissantes) et
d'autre part peuvent provenir du catabolisme des VLDL (schéma 1). Elles s'enrichis­
sent en apoprotéines A (provenant des chylomicrons) et en cholestérol libre capté au
niveau des différentes cellules de l'organisme. Le cholestérol y est estérifié sous l'ac­
tion de la Lécithine - Cholestérol-Acyl-Transférase (LCAT).
D'abord constituées de deux disques aplatis, elles prennent progressivement une
forme sphérique, conduisant aux HDLg et HDLj qui ont cédé leur apoprotéine E aux
chylomicrons. Le taux des HDL2 est corrélé négativement avec la morbidité et la mor­
talité coronariennes.
Les HDL constituent le véhicule de retour du cholestérol vers le foie, site quasi
exclusif de son catabolisme. Elles permettent l'épuration des chylomicrons et VLDL en
leur cédant l'apoprotéine Cil, cofacteur de la lipoprotéine lipase extra-hépatique.