Page 460 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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6. GÉNÉRALITÉS SUR LUS STÉRO1DES
thiol, la cystéine. Il présente la caractéristique décrite sous l'appellation de "à deux
doigts de zinc” : chaque élément possède quatre restes de cystéine, disposés en
tétraèdre, liant un ion zinc. Les domaines C des récepteurs de glucocorticoïdes
sont structuralement très proches. Cette grande homologie structurale entre les
récepteurs des estrogènes a été confirmée par des expériences de mutagenèse
dirigée dans lesquelles des chimères du récepteur des glucocorticoïdes, obtenues
par le remplacement d'une glycine et d'une sérine, respectivement par un gluta­
mate et une sérine, possédant ainsi une nouvelle structure C, sont capables de
reconnaître l'élément de réponse aux estrogènes de l'ADN.
- le domaine E, situé vers l'extrémité terminale de la protéine, intervient dans la fixa­
tion du ligand. Le stéroïde, par exemple, se lie au récepteur nucléaire puis, l'en­
semble est phosphorylé, l'HSP est dissociée. Dans sa forme ainsi activée, le com­
plexe récepteur-stéroïde est dimérisé, hyperphosphorylé et présente à sa surface,
d'une part des groupements SH intervenant dans la liaison à l'ADN et, d'autre part,
des acides aminés chargés positivement (restes arginyle et lysyle) établissant des
liaisons avec les groupements phosphate de l'ADN. Mais, c'est par l'intermédiaire
du domaine C dits "à deux doigts de zinc", qu'au sein du dimère, chaque récepteur
reconnaît l'ADN, la structure complexant le zinc se repliant de façon assez rigide
pour se "glisser" dans le grand sillon de la double hélice de l'ADN. La dimérisation
ne fait pas systématiquement intervenir deux éléments homologues (homodimères)
mais aussi deux éléments différents (hétérodimères) dont des récepteurs-orphelins.
Un tel hétérodimère aurait pour rôle de moduler la régulation de l'expression des
gènes.
- le domaine A/B de taille variable du côté de l'extrémité N-terminale aurait un rôle
modulateur et immunologique,

STÉROÏDE
J.
RÉCEPTEUR NUCLÉAIRE NON ACTIVÉ-COMPLEXE
RÉCEPTEUR NON ACTIVÉ-STÉROÏDE
J.
DISSOCIATION DE L'HSP
DIMÉRISATION -> i
PHOSPHORYLATION
1
COMPLEXE RÉCEPTEUR ACTIVÉ-STÉROÏDE
J.
INTERACTION AVEC
L'ÉLÉMENT DE 1
RÉPONSE DE L’ADN
ACTIVATION DE LA
TRANSCRIPTION DE
GÈNES SPÉCIFIQUES
___________________ J.___________________
AUGMENTATION DE LA SYNTHÈSE D'ARN-MESSAGERS

Figure 2