Page 629 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

14. LES ANTI-ANDROGÈNES 589

6.1.5. Triptoréline (acétate : Décapeptyl 1986)
ou (5-oxo-L-prolyl)-L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-
arginyl-L-prolylglycinamide. La glycine, en position 6, est remplacée par le D-trypto-
phane d'où l'appellation de DTrp6-LH RH.

6.2. RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ

Le remplacement dans la séquence de la gonadoréline du glycinamide terminal, suivi
de l'amidification de la proline qui le précède en 9, donne des nonapeptides dont l’ac­
tivité biologique (induction de l'ovulation) est 6 à 7 fois plus puissante.
Le remplacement de la glycine, en position 6, par un acide aminé de la série D pro­
voque une augmentation de l'activité ; par exemple le remplacement par la D-alanine
entraîne une augmentation estimée à 28 fois.
Les remplacements simultanés du groupement glycinamide par le reste /V-éthyla-
mide fixé sur la proline en 9 et de la glycine en 6 par la D-leucine entraînent une aug­
mentation de l’activité de plus de 80 fois.
Il a été suggéré que :
- la présence du reste /V-alkylprolinamide augmenterait l'affinité pour le récepteur de
gonadoréline et la durée d'action du fait d'une plus grande résistance à la dégrada­
tion enzymatique,
- le remplacement de la glycine en 6 par un acide aminé de la série D telle la D-ala­
nine, stabiliserait la molécule dans une conformation favorisant son affinité pour le
récepteur et protégerait, dans une certaine mesure, les liaisons GLy®-Leu7 et Tyr5-
Gly6 de la dégradation enzymatique. A cette position, il semble que l'augmentation
de la lipophilie soit favorable ; l'introduction d’un reste 3-(2-naphtyl)alanyle (dans la
nafaréline) a abouti à l'obtention d'un produit 200 fois plus puissant que la gonado­
réline (suppression de l'œstrus chez la rate).

6.3. VOIES D'ACCÈS

Les synthèses peuvent être effectuées selon la méthode en phase solide de Merrif.1
(cf. chapitre : Principes de synthèses peptidiques). Celles des décapeptides an
logues ayant une glycine en 10 peut commencer, par exemple, par la fixation de Boc-
Gly-OH sur une résine benzydrylamino-polystyrène réticulée à 1 % de divinylbenzène
par couplage avec le dicyclohexylcarbodiimide en présence de 1-hydroxybenzotria-
zole. Après synthèse, pas à pas, du décapeptide, celui-ci peut être déprotégé et libéré
de la résine par action de l'acide fluorhydrique.
La synthèse de nonapeptides analogues, à groupement terminal N-éthylprolina-
mide, peut débuter par la liaison, par exemple au moyen de la technique au sel de
césium, de Boc-Pro-OH à une résine polystyrène réticulée à 1 % de divinylbenzène
fonctionnalisée par un groupement chlorométhyle. Après la synthèse, pas à pas, les
analogues peuvent être libérés par ammonolyse avec de l'éthylamine. Le peptide est
finalement déprotégé par l'acide fluorhydrique en présence d'anisole.
Les acides aminés introduits en synthèse sont, en général, protégés le plus souvent
par les groupements N-tert-butoxycarbonyle (Boc) ou 9-fluorénylméthyloxycarbonyle
(Fmoc) pour les fonctions a-aminées. La protection de la chaîne latérale des acides
aminés peut être réalisée par les groupements tosyle pour l'arginine et l'histidine, 2,6-