Page 627 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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6. ANALOGUES DE LA LH RH

La gonadoréline est un décapeptide naturel préparé par synthèse ou (5-oxo-L-prolyl)-
L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-L-tyrosylglycyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolylglycinamide
C55H75N17O13 ; Mr : 1182 ; CAS RN 33515-09-2.
La gonadoréline est inscrite à la Ph. Eur. Elle se présente sous forme d'une poudre
blanche à pratiquement blanche, soluble dans l'eau, dans l'acide acétique à 1 % V/V,
peu soluble dans le méthanol.
L'identification fait appel à la CCM et à la CLHP.
L’essai de pureté comprend :
- la limpidité et la limite de coloration d'une solution à 1 % m/V,
- la détermination, au maximum d'absorption à 278 nm, de l'absorbance qui doit être
comprise entre 0,55 et 0,59,
- la mesure du pouvoir rotatoire d'une solution à 1 % m/V dans l'acide acétique à
1 % qui doit être compris entre -54 et -63°,
- la détermination par CGL des teneurs en acide acétique résiduel et en eau ;
- la teneur en acide acétique doit être inférieure à 7,5 % et celle en eau à 7 %,
- la composition en acide aminés, après hydrolyse,
- la recherche de peptides apparentés par CCM.
Le dosage est réalisé par une méthode de CLHP (détection en UV à 220 nm).
La demi-vie plasmatique de la gonadoréline est très courte (3 minutes par voie I.V.,
cf. chapitre : Inducteurs de l'ovulation), en conséquence, il apparaissait intéressant de
préparer, par synthèse, des agonistes biologiquement plus stables. Grâce aux progrès
réalisés en synthèse peptidique, des milliers de molécules ont été préparés ; cinq sont
utilisées en thérapeutique.

6.1. STRUCTURE
Les agonistes de la LH RH sont des analogues structuraux constitués de 9 oi
10 acides aminés ; les modifications portent au niveau de la glycine terminale et de la
glycine en 6. Les DCI de ces produits sont caractérisées par le suffixe ''réline".

6.1.1. Buséréline (acétate, Suprefact, 1986 ; Bigonist, 1994)
ou (5-oxo-L-prolyl)-L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-L-tyrosyl- (O-fert-butyl)-D-séryl-L-
leucyl-L-arginyl-N-prolinamide ou (6-fert-butyl-D-sérine)-des-10-glycinamidegonado-
rélinéthylamide.
Les différences structurales introduites sont :
- le remplacement, en position 6, de la glycine par un acide aminé de série D sous
forme de O-fert-butyl-D-sérine,
- la suppression en position C-terminale du glycinamide, et la proline en -9 devenant
terminale est amidifiée par l'éthylamine.
6.1.2. Goséréline (acétate : Zoladex 1988)

ou [(5-oxo-L-prolyl)-L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-L-tyrosyl- (O-fert-butyl-D-séryl)-L-
leucyl-L-arginyl-L-prolyl]-1 -semicarbazide. Elle diffère de la gonadoréline par :