Page 729 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

690 MÉDICAMENTS EN RELA TION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Outre l’action inhibitrice marquée, caractéristique des diphosphonates, sur les ostéo­
clastes, l'étidronate a un certain effet dépresseur sur les ostéoblastes et sur les phos­
phatases alcalines dont les activités sont liées. Ce fait est de nature à ralentir la remi­
néralisation osseuse. D'ailleurs, à dose élevée (> 10 mg/kg/j), l’étidronate a pour effet
d'inhiber significativement la calcification, sans atteinte de la trame de collagène sur
laquelle il est sans effet, et de provoquer au bout d'un certain temps une ostéomalacie
qui est réversible par administration de sels de calcium.

6. ACTIVITÉ THÉRAPEUTIQUE
On utilise trois formes différentes :
- comprimés à 200 mg dans la maladie de Paget, en dose unique de 5 mg/kg/j en
dehors des repas pendant 3 mois. Une seconde cure, après un intervalle de 3 mois
au moins, est possible en cas de récidive des troubles.
- comprimés à 400 mg, dans l'ostéoporose post-ménopausique ou sénile en cures
séquentielles de 3 mois : 400 mg/j pendant 14 jours, puis médication calcique
(1 g/j.) et vitamine D (400 Ul/j.) pendant 2 mois et demi. Cette indication est discu­
tée, surtout pour la prévention du tassement vertébral et des fractures.
- solution injectable à 300 mg par ampoule, à diluer dans une solution pour perfusion.
Elle est employée à raison de 7,5 mg/kg/j en cures de 3 jours consécutifs pour le
traitement des hypercalcémies d'origine tumorale. L'apparition récente de diphos­
phonates plus actifs et sans effets sur la minéralisation osseuse limite ici son intérêt.

B2. CLODRONATE DE SODIUM

Il s'agit du sel disodique tétrahydraté de l'acide clodronique CH4CI2O6P2 (A4r 244,9) :
HO Cl OH
I I I
O=P—c--P=O ,2Na , 4H2O
©O Cl O©

La préparation est effectuée par exemple à partir d'un intermédiaire d’une des syn­
thèses de l'étidronate, le méthylènediphosphonate de tétraisopropyle que l'on traite
par Na puis Cl2 en mettant à profit la mobilité des hydrogènes du carbone central. Les
fonctions ester sont ensuite hydrolysées par HCl pour donner l'acide clodronique :
Na HCl
CH2[OP(/-PrO)2]2 + 2 Cl2 -> CI2[OP(/-PrO)2]2 CI2C[OP(OH)2]2
Le produit est très soluble dans l'eau et sa solution aqueuse acide (c = 6 % :
pH 3,5). L'acide clodronique est plus dissocié que l'acide étidronique avec des pKa
de 1,7 ; 2,13 ; 5,66 et 8,3.
Son contrôle analytique est analogue à celui de l'étidronate. On peut y ajouter le
dosage du chlore total après minéralisation, plus spécifique. Le dosage dans les