Page 724 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

17 MÉDICAMENTS DU MÉTABOLISME PHOSPHOCALCIQUE 685

Les études montrent qu'un hydroxyle, et surtout un hétérocycle azoté ou une fonction
amine, fixés sur le carbone central accroissent sensiblement l'activité. Celle-ci parait
encore renforcée par adjonction d'un groupement lipophile sur la fonction amine.

5. MÉCANISME D'ACTION

• Vis-à-vis de l'hydroxy-apatite : les diphosphonates ont une affinité élevée pour la
surface des cristaux avec déplacement de groupes orthophosphoriques. Leur dépôt
superficiel (chimisorption) altère la croissance, l'agrégation, mais aussi, à l'inverse, la
dissolution de l'hydroxy-apatite. Le mécanisme intime de ce phénomène, purement
physicochimique et fonction de la concentration locale en phosphonate, reste actuel­
lement mal élucidé.
• Au niveau des ostéoclastes : la morphologie cellulaire en culture et in vivo est
altérée, mais malgré d'assez nombreuses études expérimentales, notamment enzy­
matiques, on connaît mal la répercussion de ces perturbations au plan biochimique. Il
y aurait concentration des produits à la surface des cellules sous leur forme acide
libre, favorisée par un pH local bas. La perméabilité ionique membranaire de la bor­
dure en brosse des ostéoclastes serait augmentée et le gradient de concentration en
protons aboli. D'autre part, la différenciation des cellules-souches des ostéoclastes et
leur accès à la matrice osseuse sont freinés. In vitro l’étidronate est antagoniste des
effets pro-ostéoclastiques de la parathormone.

6. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES ET MÉTABOLISME

D'une façon générale, les diphosphonates traversent très mal, quoique rapidement, la
barrière digestive et le pourcentage de résorption intestinale ne dépasse guère 5 % en
raison notamment de leur caractère ionique marqué. Cette absorption est encore
diminuée en période de digestion et en présence de cations divalents ou d’antiacides.
La fraction absorbée circulante apparaît peu fixée aux protéines plasmatiques sauf
pour le pamidronate. Elle disparaît rapidement, partie par captation osseuse, partie
par élimination urinaire. Par contre, la demi-vie d'élimination est considérable, le relar­
gage osseux pouvant demander plusieurs mois chez l'Homme.
Le métabolisme est inexistant en raison de la grande stabilité chimique de la liaison
C-P. De ce fait, les diphosphonates constituent un bon exemple de "hard drug“ selon
Bodor.

7. ACTIVITÉ THÉRAPEUTIQUE

7.1. INDICATIONS
Trois manifestations pathologiques sont a priori justiciables des diphosphonates :

7.1.1. La maladie de Paget
Les diphosphonates bloquent le remodelage osseux excessif qui caractérise cet
affection par une action à plusieurs niveaux, notamment sur les ostéoclastes et I
cristaux d'hydroxy-apatite.