Page 722 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

17 MÉDICAMENTS DU MÉTABOLISME PHOSPHOCALCIQUP. 683

A la suite de sa découverte en 1962, Fleisch et Neuman avaient montré que le PPi
inhibe la cristallisation de l'hydroxy-apatite au sein du collagène de la trame osseuse,
et ralentit la dissolution des cristaux existants.
L'instabilité in vivo du PPi empêche son éventuel emploi dans les troubles du méta­
bolisme osseux, et a conduit à imaginer de lui substituer les diphosphonates à enchaî­
nement P-C-P métaboliquement stable (Fleisch, 1968). Ces produits étaient d'ailleurs
déjà connus comme succédanés des polyphosphates en tant que séquestrants dans
des formules de détergents. Ils avaient été également étudiés comme agents de pro­
tection de l'émail dentaire, constitué d'hydroxy-apatite.

2. STRUCTURE
Les médicaments actuellement prescrits en France, au nombre de trois, sont détermi­
nés par l'enchaînement
HO R OH
i i i
O=P—C—P=O
°O X O®

avec des substituants variables sur le carbone central. La DCI des acides correspon­
dants est caractérisée par le segment-clé "acide.......dronique". Ils sont utilisés sous
forme de sels, en prenant alors une DCI modifiée avec le suffixe "dronate" et l'indica­
tion du cation. Ce sont :
- L'étidronate de sodium (Didronel) ou EHDP. R : OH, X : CH3.
1 -hydroxyéthylidènediphosphonate de disodium.
- Le clodronate de sodium (Clastoban, Lytos) ou CI2MDP, DMDP. R, X : Cl.
dichlorométhylènediphosphonate de disodium.
- Le pamidronate de sodium (Arédia) ou ADP. R : OH, X : H2N-CH2-CH2.
3-amino-1-hydroxypropylidènediphosphonate de disodium.
D'autres dérivés sont en cours de développement, comme le tiludronate ou SR
41319 (R : H, X : S-C6H4- (4)0), le F2MDP (R et X : F), le risédronate (R : OH, X : 3-
pyridinylméthylène), l'alendronate (R : OH, X : (CH2)3-NH2, Alendros, Italie), le BM
210995 (R : OH, X : (CH)2-N(CH3)-C5H,,) ou le YM 175 (R : H, X : NH-cycloheptyle).
NB : généralement, les dénominations courantes ne mentionnent pas le cation.

3. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Les effets sont superposables à ceux du PPi. In vitro les diphosphonates inhibent la
précipitation du phosphate tricalcique amorphe et sa transformation en hydroxy-apa-
tite cristallisée. Mais en même temps ils limitent la dissolution superficielle des cris­
taux déjà formés. In vivo, l'action est plus complexe et s'exerce sur plusieurs cibles :

3.1. LE TISSU OSSEUX
On observe une éventuelle réduction de la minéralisation osseuse mais surtout une
activité anti-ostéoclastique :