Page 727 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

688 MÉDICAMENTS ENRELATIONA VEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

Il ne figure pas aux Pharmacopées européenne et française, mais il est inscrit à la
Pharmacopée américaine (USP XXII).

1. MODE D'OBTENTION
Plusieurs méthodes sont utilisables pour accéder à l'acide étidronique :
• En s'inspirant du procédé de Von Baeyer et Hofmann de 1897, on fait agir PCI3
sur l'acide acétique à chaud avec formation d’acide phosphoreux qui réagit de nou­
veau sur l'acide acétique pour donner un anhydride cyclique. Celui-ci est ensuite
directement hydrolysé en acide étidronique :
3 CH3-COOH + PCI3 -> H-PO (OH)2 + 3 CH3-COCI

H2O3P o
O O 11
n y h3c—c—o—p—oh
4 H-P-OH + 2 H3C—\ I I + 4 HZO
OH HO—P-- O-- C—CH3
OH
Il I
o po3h2
HO CH3 OH
H2O I I I
2 O=P—C-- P=O
I I I
HO OH OH
Cette synthèse a l’avantage de permettre un marquage par 32P ou 33P en partant
de PCI3 marqué.
• D'une façon analogue on a recours à un chauffage à 90-135 ’C de l'acide phos­
phoreux avec un léger excès d'acide acétique et d'anhydride acétique suivi d’une
hydrolyse par addition calculée d'eau. L'acide étidronique cristallise par refroidisse­
ment.
• Action de l’anhydride acétique sur le phosphite de diméthyle à 145’C :
O HO CH3 OH
II I I I
H—P—OCH3 + -- O=P—C---- P=O
I I I
OCH3 HO OH OH

• Chauffage à reflux d'un mélange de dibromométhane et de phosphite de tri-iso-
propyle. Il se forme, en même temps que du bromure d'isopropyle, du méthylènedi-
phosphonate de tétraisopropyle qui est ensuite alkylé par un équivalent d'iodure de
méthyle en présence de sodium dans le toluène. Une hydrolyse acide (HCl à reflux)
fournit l'acide étidronique.
• Action de P4O6 sur l'acide acétique en présence de di-n-propylsulfone. Cette
méthode permet de préparer l'acide étidronique marqué par 14C sur le carbone cen­
tral en partant de CH3-14COOH.
Dans tous les cas le sel de sodium est normalement obtenu par neutralisation de
l’acide avec NaOH ou Na2CO3.