Page 789 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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Enfin, dans les rétinoïdes de troisième génération, trois des quatre double liaisons
de la vitamine A sont "incluses" dans des cycles aromatiques ; cette modification
confère un meilleur index thérapeutique que celui de l’acide rétinoïque.
Trois exemples sont donnés ci-dessous :

R = COOH Ro13-7410
R = SO2C2H5 Ro15-1570 étarotène
R = OCH2CH2N_O Ro40-8757 mofarotène

Ces dérivés seront plus précisément étudiés dans la seconde partie.

2. VOIES D'ACCÈS

Dans la nature, la vitamine A existe presque uniquement sous la forme d'esters
d'acides gras hautement lipophiles. Les sources les plus riches de vitamine A sont le
foie et, particulièrement les huiles de foie de poissons et de mammifères marins. Ce
furent d'ailleurs pendant un temps les seules sources d'approvisionnement en rétinol.
Une fois la structure de la vitamine A élucidée, diverses équipes tentèrent d'en réa­
liser une synthèse totale. Kuhn et Morris furent les premiers à y parvenir, mais leurs
travaux restèrent longtemps contestés. Ce n'est qu'après la seconde guerre mondiale
que les synthèses d'IsiER (1947) d'une part, et d'iNHOFFEN et Pommer (1950) d'autre
part, permirent la production industrielle de vitamine A.
En raison de son utilisation dans l'industrie alimentaire et en thérapeutique vétéri­
naire, la vitamine A représente un produit important en terme de quantité vendue.
Trois industriels se partagent le marché : Hoffmann-La Roche, Badische Anilin und
Soda Fabrik (BASF AG) et Rhône-Poulenc Rorer (RPR). La production annuelle de
vitamine A est de l'ordre de 3 000 tonnes (année de référence 1991). Présenté généra­
lement sous la forme d'une poudre hydro-dispersible à 15 %, le kg de vitamine A est
vendu environ 650 francs, ce qui correspond approximativement à un marché mondial
de 2 000 MF.
La difficulté des synthèses réside principalement dans l'obtention d'un polyène
final tout-trans. C'est pourquoi, l'introduction de méthodes d'oléfination régiospéci-
fiques et hautement stéréospécifiques a constitué un progrès décisif. La réaction de
WrrriG (ylures de phosphore) et la réaction de Julia (sulfones) sont utilisées maintenant
lors des étapes-clefs de cette chimie des polyènes.
Le principe de ces élégantes méthodes est rappelé ci-contre.
Un halogénure d'alkyle réagit sur la triphénylphosphine pour conduire à un sel de
phosphonium qui, sous l'action d'une base, donne le réactif de WrrriG 16 qui est iso-
lable (écrit ici sous sa forme ylidène, il existe sous forme dipolaire ylure 17). L'ylure
réagit avec un composé carbonylé (un aldéhyde est plus réactif qu'une cétone), four­
nissant un oxaphosphétane intermédiaire 18 qui, en se décomposant, conduit à l'olé-
fine 19 et à de l'oxyde de triphénylphosphine. L'affinité du phosphore pour l'oxygène