Page 792 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

19. LA VITAMINE A ET LES RÉTINOÏDES 753

2.2. PRINCIPES GÉNÉRAUX DES SYNTHÈSES

Les schémas de rétrosynthèses sont présentés ci-dessous (schéma 1).

(BASF)
Schéma 1 : Rétrosynthèses de la vitamine A

Hoffmann-La Roche et Rhône-Poulenc-Rorer exploitent des réactions d'addition et
d'élimination ; le premier unit les synthons C14 et C6 par une réaction de Grignard, le
second les synthons C15 et C5 selon la méthode de Julia. Quant à la BASF, elle réa­
lise entre un synthon C15 et un synthon C5 une réaction de WrmG.

2.2.1. Stratégie Hoffmann-La Roche (Isler)

La 0-ionone, traitée par le chloroacétate d'éthyle en présence de méthylate
sodium, conduit selon la réaction de Darzens à un ester glycidique 28. La saponifie, i
tion de l'ester par de la soude, suivie d'un traitement acide, livre l'acide glycidiqué
correspondant qui, thermiquement instable, se décompose par chauffage en dioxyde
de carbone et énol d'aldéhyde 29a.
L'aldéhyde C14 29b est traité par le (E)-3-méthylpent-2-én-4-yn-1-ol (65) 30 (ou
plus précisément par l'organomagnésien correspondant). L'alcool acétylénique 31 est
partiellement réduit par de l'hydrogène en présence de palladium partiellement
"empoisonné'' par de l'acétate de plomb (catalyseur de Lindlar). Le diol (11Z.13Z) 32
est alors acétylé sur la fonction alcool primaire, puis un traitement par l'oxychlorure de
phosphore en présence de pyridine conduit au carbocation intermédiaire 33 qui se
réarrange en acétate de rétinyle de configuration tout-trans lui-même saponifiable en
rétinol 1.