Page 844 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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19. LA VITAMINE A ET LES RÉTINOÏDES

1.4.1. Biodisponibilité
La biodisponibilité est variable entre molécules et, pour une même molécule, entre
individus : 30-70 % pour l'étrétinate, 40-95 % pour l'acitrétine, ce qui n'est pas sans
conséquence sur la conduite d'un traitement. L'absorption semble meilleure lors
d'une administration au cours d'un repas.
Le pic plasmatique est atteint généralement en 1 à 4 h selon les molécules.
1.4.2. Liaison aux protéines plasmatiques

C'est la seule caractéristique commune. Les molécules circulent presque totalement
liées aux protéines plasmatiques (> 95 %) : albumine (trétinoïne, isotrétinoïne, acitré-
tine) ou lipoprotéines (étrétinate, en raison de sa haute lipophilie).

1.4.3. Métabolisme
La trétinoïne et l'isotrétinoïne sont oxydées sur le cycle cyclohexénique (cf. 1re partie).
La 4-oxoisotrétinoïne est aussi retrouvée isomérisée en acide 4-oxorétinoïque.
L'étrétinate est hydrolysé en acide correspondant ou acitrétine qui est en fait le
métabolite actif. Il subit également une 13-c/s-isomérisation surtout lors d'un traite­
ment chronique.
Le métabolisme de l'acitrétine n'est pas commun. En dehors de la stéréoconver-
sion en 13-c/s-acitrétine, il se forme de l'étrétinate correspondant en fait à une estérifi­
cation in vivo de la molécule, ce qui a conduit à une révision complète de l'emploi de
ce médicament. De nombreuses études ont été réalisées excluant l'hypothèse d'un
artefact. Il s’avère que le métabolite étrétinate est retrouvé chez un nombre non négli­
geable de malades ; la prise d'alcool favorise, semble-t-il, sa formation !

1.4.4. Elimination
C'est une donnée capitale dans cette série. Le temps de demi-vie d'élimination, Jimit
à 1-20 h pour la trétinoïne et l'isotrétinoïne, s'allonge jusqu'à 60 h pour l'acitrétine e(
se compte en mois pour l'étrétinate (80-100 jours).
Compte tenu de la lipophilie de la molécule, la très longue demi-vie de l'étrétinate
s’explique par un stockage dans un compartiment profond, vraisemblablement grais­
seux (modèle tri-compartimental) à partir duquel l'étrétinate est relargué lentement
vers le plasma. Quatre mois après l'arrêt d'un traitement commencé depuis un an, la
concentration plasmatique de l'étrétinate s'établit à 40-50 ng/ml. Etant donné l’effet
tératogène (cf. 1.8.2.) de ces molécules et la demi-vie particulièrement longue, l'usage
de l'acitrétine constitue un risque majeur, et de ce fait, est contre-indiqué chez la
femme enceinte et chez la femme en âge de procréation.
L'élimination des rétinoïdes est essentiellement biliaire et fécale, sous forme
inchangée. Un cycle entéro-hépatique est mis en évidence pour l'isotrétinoïne et
l'étrétinate. L'élimination par voie urinaire se fait sous forme de métabolites libres et
conjugués.
A titre d'exemple, l'étrétinate est converti en métabolites urinaires correspondant à
une O-déméthylation et à une coupure de la chaîne polyénique.