Page 231 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

192 MÉDICAMENTS EN RELA DON A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

5.1. MODE D'OBTENTION

Par synthèse peptidique classique :
- protection des groupements fonctionnels qui ne sont pas impliqués dans la liaison
peptidique (fonction amine de l'acide aspartique par Boc ou fert-Boc) ;
- activation du groupement carboxyle de l'alanine ;
- condensation avec l'aminotétraméthylthiétane.
Le rendement est de l'ordre de 80 %. Il peut se former au cours de la préparation
un tripeptide : L-aspartyl-L-aspartyl-D-alanine.
Aussi a-t-on recours à la variante mise au point par Sklavounos en 1983 consistant,
en fin de synthèse, à une cristallisation de l’alitame sous forme de sels d'un acide
arylsulfonique, ce qui permet d'éliminer les isomères, le tripeptide et les odeurs de
soufre apportées par le thiétane. Ces sels sont de plus directement utilisables chez
l’Homme.

5.2. CARACTÉRISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES

Poudre cristalline, sans odeur, à saveur sucrée très intense, sans arrière-goût.
L’alitame est bien soluble dans l’eau (13 % à pH 5-6). Cette solubilité peut atteindre
40 % en pH plus acides ou neutres.
Il est également soluble dans les solvants organiques polaires courants : éthanol,
propylène glycol et insoluble dans les solvants organiques peu ou non polaires.
L’alitame présente une bonne stabilité (2 à 3 fois supérieure à celle de l'aspartam) à
des pH compris entre 2 et 4. Les produits d’hydrolyse qui peuvent être formés résul­
tent d’une coupure de la liaison amide avec libération d'acide aspartique et réarrange­
ment éventuel de celui-ci en p-aspartyl-tétraméthylthiétanyl-alaninamide 14 ou (et)
coupure de la liaison peptidique entre l'acide aspartique et l'alaninamide avec forma­
tion de tétraméthyl-thiétanyl-alaninamide 15.

L’alitame donne la réaction de Maillard avec les hydrates de carbone par son acide
aspartique terminal.
5.3. CONTRÔLE ANALYTIQUE ("FOOD CHEMICALS CODEX")

La chromatographie liquide haute performance, avec détection par UV à 200 nm,
apparaît comme la méthode de choix de séparation et d'identification.
- pH de la solution aqueuse d'alitame à 5 %, voisin de 5,6 ;
- impuretés : < à 0,3 % pour 14, < à 2 % pour 15 ;
- cendres sulfuriques < 1,0 % ;
- métaux lourds, Pb < 10 pm, As < 3 ppm ;
— pouvoir rotatoire [a] D entre + 40° et + 50° (dans l'eau).