Page 850 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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19. LA VITAMINE A ET LES RÉTINOÏDES

mon sans petite cellule et certaines leucémies. Il est possible de les utiliser aussi en
traitement combinatoire (dans les lymphomes cutanés à cellules T...).
Mais c'est la leucémie aiguë promyélocytaire qui représente le premier modèle cli­
nique où la rémission complète peut être obtenue en monothérapie. S'il est connu
depuis plus de 10 ans qu'/n vitro les rétinoïdes induisent la différenciation cellulaire de
la lignée HL60 (lignée leucémique humaine promyélocytaire), l'utilisation en thérapeu­
tique de l'acide rétinoïque est très récente (Huang à Shanghaï et Degos à Paris).
La leucémie aiguë promyélocytaire ou LAM de type M3 représente 15 % des leucé­
mies aiguës non lymphoblastiques chez l'adulte. Elle est caractérisée au plan cytolo­
gique par une prolifération médullaire de promyélocytes immatures.
Cliniquement, la LAM M3 est associée à un syndrome hémorragique grave, avec
coagulation intravasculaire disséminée, thrombopénie, neutropénie et généralement
hyperleucocytose.
• Biologie moléculaire
Cette maladie correspond à une translocation réciproque unique et spécifique
t (15 ;17) (q22 ; q21) entraînant la cassure du chromosome 17 au niveau du gène du
RARa (17q, 21) et la formation d'un gène hybride avec une partie du gène PML
(Promyelocytic Myeloid Leukemia) localisé sur le chromosome 15. La cassure au
niveau du chromosome 15 juxtapose le gène RAR au gène PML Cette translocation
est à l'origine du clone leucémique qui prolifère et ne peut plus se différencier.
• Protéines chimères PML-RAR (schéma 12)
La transcription du gène de fusion aboutit à la formation d'une protéine de fusion dite
aussi “protéine chimérique PML-RARa". La séquence N-terminale de la protéine
RARa est remplacée par la quasi-totalité de la protéine PML (qui comporte, elle aussi,
une structure de doigts de zinc, se fixe sur l'ADN et qui agirait comme facteur de
transcription ; néanmoins son rôle est encore obscur). La protéine chimérique per-

............... ▼ ▼ . , T.................
H,N-| I I H I I IV I I-COOH H2N H A | B | T | D | E | F |-COOH
pML RARa
translocatlon t (15 ; 17)
H2N-I । I H I I IV I II B | C | D'| E | F|-COOH

T
H2N H I | Il | | IV l | | B | fc | D | E | F |- COOH

interférence avec les RAR et(ou) PML

arrêt de la différenciation, leucémie
Schéma 12 : Structure schématique des protéines RARa, PML et PML-RARa (d'après
H. de Thé) (PML I ; région riche en proline ; PML II : région riche en
soufre : liaison avec l'ADN (?), PML IV : région de dimérisation)